eknow — обзор технологий

Исследователи из «Лаборатории в Колд-Спринг-Харбор» (Cold Spring Harbor Laboratory) решили важную часть одной из самых главных головоломок неврологии: как воспроизводят себя прогениторные клетки (клетка-предшественница) в развивающемся мозге млекопитающих и в то же время порождают нейроны, которые будут заполнять появляющуюся кору головного мозга, сообщает «SciencePlanet.ru».

Профессор из «Cold Spring Harbor Laboratory» Линда Ван Аелст, доктор философии, и её коллеги намереваются решить загадку, касающуюся радиальных клеток-предшественниц (РКП), которые являются прародителями пирамидальных нейронов — наиболее распространённый тип возбуждающих нервных клеток в зрелой коре млекопитающих.

В генетически модифицированных мышах, команда Ван Аелст продемонстрировала, что белок, называемый «DOCK7» играет центральную регуляторную роль в процессе, который определяет, как и когда РКП «решают» либо о размножении, то есть воспроизводстве большего количества клеток-предшественниц, либо же предоставлении начала клеткам, которые созреют или «дифференцируются» в пирамидальные нейроны. Результаты данного исследования были опубликованы в «Nature Neuroscience» в сентябре месяце 2012-го года.

Учёным было известно, что «DOCK7» был сильно выражен в различных частях развивающегося мозга грызунов, в том числе в гиппокампе и коре головного мозга. Поэтому, Ван Аелст и её коллеги продемонстрировали контроль над формированием аксонов — отростки, которые передают информацию от нейрона к нейрону.

Балансировка пролиферации и дифференциации

В своих недавно опубликованных исследованиях, Ван Аелст наряду с аспирантом Ю-Тинг Янгом и постдокторантом Чиа-Линь Вангом, выявили регулирующую роль «DOCK7» в экспериментах, в которых белок поочерёдно, то утихал, то экспрессировался.

Когда в мышиных эмбрионах подавляли белок, дифференцирование нейронов было затруднено; РКП оставались в состоянии своих предшественниц. Когда «DOCK7» экспрессировался, РКП дифференцировались преждевременно, приводя к большому количеству нейронов и меньшему РКП.

Эти и другие эксперименты показали механизм, с помощью которого выраженный «DOCK7» влияет на две важнейшие, но контрастные функции РКП. «Самовозобновляемость РКП должна быть плотно сбалансирована с дифференциацией для правильного развития коры головного мозга», — говорит Ван Аелст.

«Механизм, который мы обнаружили, играет центральную роль в определении судьбы РКП и называется межкинетическая ядерная миграция — или «INM» (interkinetic nuclear migration). Её можно увидеть в действии на плёнках, сделанных докторами Ванг и Ян», — поделилась Ван Аелст.

При межкинетической ядерной миграции, ядро клетки РКП заметно перемещается «вверх» и «вниз» в течение клеточного цикла между противоборствующими сторонами апикальной области нейроэпителия, названного желудочковой зоной или «VZ» (ventricular zone). Во время фазы «G1» ядра перемещаются от апикальной поверхности, проходя фазу «S» в основном местоположении в «VZ», и возвращаются к апикальной поверхности во время фазы «G2», чтобы разделиться на апикальном местоположении. (см. рисунок)

В настоящее время «Лаборатория в Колд-Спринг-Харбор» доказала, что данное перемещение регулирует «DOCK7», в частности, движение от базального к апикальному местоположению. Нижняя поверхность желудочковой зоны, апикальная поверхность и сигналы направления РКП к пролиферации, то есть воспроизводство других РКП, являются доминирующими. На верхней или «базальной» стороне желудочковой зоны, доминирующие сигналы коаксиальных РКП разделяются на новых промежуточных предшественниц или нейронов.

Миграцию объяснили: DOCK7, TACC3 и центросомы

«Клеточный механизм, который управляет межкинетической ядерной миграцией включает в себя белковый комплекс актина и миозина, названный актомиозином, а также зависимые от системы микроканальцы», — отмечает доктор Ван. «Мы показываем, как «DOCK7» оказывает своё воздействие на противостойкость микроканальцев, стимулирующих функцию роста белка «TACC3». Что характерно, этот белок связан с центросомой — клеточный орган, который организует и регулирует рост микроканальцев, исходящих из центросомы, таким образом, налаживая связь между центросомой и ядром.

Как указывает аспирант Янг, действия «DOCK7» противодействуют микроканальцам, стимулирующим функцию роста «TACC3». Сайленсинг «DOCK7» ускоряет движение ядер РКП от базальной к апикальной стороне желудочковой зоны, в результате расширенной апикальной «резиденции» ядер РКП и митозов, которые приводят к увеличению РКП и снижению нейронов. С другой стороны, гиперэкспрессия «DOCK7» приводит к расширенной «резиденции» ядер РКП в базальных местах и митозу на апикальной поверхности, где производство новых нейронов увеличивается за счёт распространения большого количества предшественников.

Помимо выяснения важных механизмов развития коры головного мозга, новое исследование может пролить свет на видимую патологию, замеченную при микроцефалии — состояние, характеризующееся аномально малым размером мозга, а также развитием расстройств нервной системы, таких как шизофрения. «Если «DOCK7» выражен ненормально, то тогда затрагиваются нормальные нервные клетки», — говорит Ван Аелст. «В будущей работе, мы надеемся выяснить, связан ли дисбаланс в нейрогенезе, вызванный отклонениями «DOCK7» с последующим дисбалансом в схемах коры головного мозга и различными известными патологиями».

Данная работа была поддержана «Американским национальным институтом здоровья» (U. S. National Institutes of Health) — грант MH082808 и T32 CA 148056–1, а также «New York STARR».